中国科学家提出“药物设计第一性原理”，推进新药研发底层逻辑变革—新闻

治疗目标往往是中国尽可能压制病原体，2025年我国创新药对外授权交易总金额超过1300亿美元，科学肿瘤治疗也可能需要持续、家提计第进新辑变长期看，出药层逻以及完整的物设闻科新药研发学科体系。从而实现与天然胆汁酸波动同步的性原学网“脉冲式”FXR 激活，”

“我们期待Linafexor成为首个落地的理推成功案例，负责消化脂类营养，药研对患者来说更为便利。发底即让药物顺应身体节律发挥作用。革新

徐华强认为，中国中国科学院上海药物研究所（以下简称上海药物所）研究员徐华强由衷说道。科学

但在成果转化过程中，家提计第进新辑变这一结论在小鼠、出药层逻资深从业者的物设闻科经验固然能发挥一定作用，

更重要的是，只有从底层原理上取得突破，这项研究成果发表于《自然》，目前全球已发现的七千余种罕见病中，”徐华强指出，

时间回溯至2016年，就相当于把‘开关’一直按住不放。进入体内后，投入达十亿美元，以罕见病为例，因为每向前推进一步，”但在李佳看来，”国际著名结构药理学家，II期临床研究已完成，

“两项II 期临床研究的详细结果将另行专文发表。上海药物所供图，药效评价和成药规律的系统认识，进入临床阶段的候选药物成功率不足10%。

FXR正是一类重要的胆汁酸受体。与高度可预测的工程系统相比，此时，

他们通过对已有结构母核进行优化，CS0159已获得美国食品药品管理局（FDA）孤儿药资格及突破性疗法认定，徐华强作出判断，但如今已有不少分子量更大的靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物进入研发和临床阶段。

胆汁酸就是典型例子。

“目前生物医药仍处于石器时代。如何在不同空间和时间尺度上被调控，

对于这位在G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域颇有声望的科学家来说，请在正文上方注明来源和作者，其疗效和安全性也存在争议，胆固醇和脂溶性维生素吸收。

对此，

作为我国创新药物研究的“国家队”，全球有超过20个FXR 激动剂进入临床，

换言之，神经等许多调节性系统中，邮箱：shouquan@stimes.cn。最终设计得到了非胆汁酸类小分子FXR激动剂Linafexor。团队将给药方式从脉冲式改为持续给药时，90%以上仍无药可治。

比如，因此，转运和清除。而在代谢、在此过程中，头条号等新媒体平台，半衰期不到1 小时。生物医药也蕴含着更多机会。制药界追求“长半衰期”。徐华强团队与李佳团队联合开展FXR靶向药物研发。

长期以来，

“也可以理解为道法自然，对于抗感染、使治疗干预与人体天然代谢节律相匹配。目前III期临床研究也正在开展中。

为什么一个看似明确的靶点，原发性硬化性胆管炎（PSC）等胆汁酸相关肝病的治疗，反复投入后却难以取得突破？结合多年工作经验，

6月10日，网站转载，并通过氢键和疏水作用稳定结合，

事实上，审稿人评价：“这些发现支持了一种受时间药理学启发的第一性原理范式，炎症与纤维化指标。

相关论文信息：http://doi.org/10.1038/s41586-026-10633-1

临床试验结果也令人惊喜。脉冲式的。什么样的工作值得这个结论？

过去十年间，且不得对内容作实质性改动；微信公众号、严丝合缝地嵌入FXR 的“锁孔”中，

如1997年提出的“里宾斯基五规则”曾强调，

在MASH、免疫、把受体锁定在开启状态。帮助脂肪、徐华强将之形容为给干旱的菜地浇水。主要涵盖原创理论、无论是以往侧重追求“长半衰期”的研发思路，是科研攻关的重要方向。维持胆汁酸的合理浓度。分子结构、菜地就会被淹坏。口服后，猴等多个物种中均得到了验证。”

支撑团队继续向前的，却始终未能真正走通。他们将其概括为“药物设计第一性原理”：健康是一种动态的生理稳态，进而调控胆汁酸的合成、他说：“很难说这项工作中最主要的‘卡点’是什么，清除，原创技术与原创新药三大维度。它能短暂、过去二十多年间，同时，”徐华强表示。”徐华强告诉《中国科学报》。短期看影响可能不大，可以减少服药次数，

用“第一性原理”重新理解新药研发

徐华强和李佳认为，

当前，PBC、疾病是这种稳态被打破，李佳深表赞同，授权交易数量超过150笔；我国在研新药管线约占全球30%，II期甚至III期，

“我认为生物医药领域充满无限潜力。即便奥贝胆酸曾获批用于PBC治疗，

这是一套和基础研究完全不同的逻辑体系。大鼠、新药研发的原始创新，Linafexor像一把精细打磨的钥匙，”李佳告诉《中国科学报》。研究过程中，并引入新的基团，为全世界医药行业从业者提供参考。目前尚无一款药物成功上市。“半衰期短”这一点，都离不开科研人员经验、初步数据显示，不少项目进入临床二期、“问题可能出在源头”。空腹时又迅速回落。也希望见证未来全球有更多成果相继问世。如果药物长期停留在体内，知道人体约有2万多个编码基因，徐华强考虑再三，“我们希望第一性原理可以作为原始创新的基础理论，作物恢复生长，FXR长期被视为治疗胆汁酸相关肝病的重要靶点。犬、使用“长半衰期”的思路是合理的。药学领域一些曾被视为准则的经验也在被不断修正。人体本身依赖动态平衡和周期性反馈维持健康，PSC 等多种动物疾病模型中，Linafexor组则未出现1例药物相关不良事件

此外，药物如果追求更久，正因为未知足够多，Linafexor还具有及时“抽身”的能力。还有围绕药物靶点、”

原创候选药物Linafexor（CS0159）。随着对生命系统认识不断深入，推进新药研发底层逻辑变革

“这可能是我这辈子做的最重要的工作。都能归于此框架下，医药研发仍面对着大量“黑箱”，人类虽然已经完成基因组测序，该药在这两个适应症中均展现出明确的疗效，”徐华强感叹。Linafexor 均显著改善了肝损伤、转载请联系授权。强力地抑制癌基因信号。业内普遍认为，科学新闻杂志”的所有作品，进餐后进入肠道，有个经典的“三十定律”——新药研发耗时约十年、

做出一款“短半衰期”新药

Linafexor正是团队跳出传统思维框架设计得到的。决定自主创业。浇了适量的水后把水龙头关上，它由肝脏合成，它就像是调控胆汁酸浓度的“总开关”，“在切实解决民众用药需求、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、因此人体需要一套精密的调节系统。还是与团队此次采用的“脉冲式”给药方案，他们创新提出“药物设计第一性原理”，但仍离不开大量的摸索和试错。药物被迅速吸收、关键在于疾病本身的特点。III期临床正在推进中。胆汁酸过多时又会损伤肝脏，位列全球第二。针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、为全球病患贡献更多中国方案，Linafexor已在PBC与MASH两项II 期临床研究中取得积极结果。能够感知胆汁酸水平变化，值得一提的是，强效激活FXR，推动国内生物医药产业高质量发展的同时，但如果水龙头一直不关，才能破解当前难以解决的问题。

中国科学家提出“药物设计第一性原理”，安全性良好，

“正如久居兰室而不闻其香，”

李佳进一步指出，产出真正从‘0’到‘1’的原始创新成果，Linafexor的人体数据与设计预期一致。中国创新药正在更深地进入全球产业链。这一现象也成为团队后续重点研究的方向。适配多种治疗路径。则可能偏离治疗目标。

但徐华强认为，但这些基因和蛋白如何相互作用、有着九十多年历史的上海药物所像一座新药研发的“宝藏库”。甚至加重病情。随后迅速被代谢清除，并据此设计合成原创候选新药Linafexor（CS0159）。且药物在体内停留时间长，

胆汁酸是人体内的“清洁剂”，FXR 这个“总开关”随之一开一合，小分子药物化合物分子量不宜超过500道尔顿，且一种疾病往往存在多个药物靶点、国家药监局公开信息显示，后在欧洲退市。进餐后，走出了一条从原始理论创新到临床研究的扎实路径。中国创新药发展也进入新阶段。在这里，科学网、储存在胆囊中，对于FXR 类药物历史上的“老大难”问题，下同

从失败中追问源头

在生物医药领域，”徐华强透露，肝纤维化、”李佳补充，是提出了一种新的药物设计理念，就不会真正理解新药研究的艰苦。

而在胆汁酸类新药研发领域，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律而非将其打破。却直接“劝退”了很多药企。这项工作更大的贡献，且几乎不受进食影响。技术和平台支持等。晶体结构解析显示，而实现这一切的根基是基础研究，胆汁酸水平短暂升高，

“这代表全球生物医药‘蛋糕’越做越大了，“没有完整走过从实验室到临床I期、

在美国完成的I期临床试验中，人体许多生理过程本质上是节律性、